Sindromul velocardiofacial

Date generale. Sindromul velo-cardio-facial este o boală cromosomică determinată de microdeleţia 22q11.2 (absenţa unui fragment din cromosomul 22, localizat pe braţul lung al acestuia, în regiunea 11.2).

Incidenţă. Sindromul velo-cardio-facial este una din cele mai frecvente boli cromosomice, având o incidenţă de 1:2000 – 1:4000 nou-născuţi. Totuşi, multe din cazurile cu simptomatologie redusă nu sunt diagnosticate decât tardiv sau niciodată, din cauza manifestărilor clinice variabile.

Manifestări clinice. Principalele manifestări clinice sunt: hipoplazia sau aplazia timusului (deficite imune) şi a glandelor paratiroide (hipocalcemie), anomalii congenitale cardiace (cel mai frecvent conotruncale), dismorfie facială sugestivă (facies alungit, nas lung cu vârf bulbos) despicătură palatină sau insuficienţă velo-palatină (vorbire hipernazală), anomalii reno-urinare, anomalii scheletice, întârziere în dezvoltarea psihomotorie şi tulburări psihice, dificultăţi de învăţare şi altele.

Malformaţiile cardiace sunt presente la circa 3/4 din cazurile de sindorm velo-cardio-facial şi deseori reprezintă deseori primul element de diagnostic, datorită existenţei unei cianoze deosebit de intense. Cel mai frecvent se întâlnesc: tetralogia Fallot (anomalie congenitală cardiacă complexă ce asociază: stenoză pulmonară, aortă cu origine biventriculară, defect septal ventricular şi hipertrofie ventriculară stângă) [circa jumătate din cazurile de tetralogie Fallot sunt induse de microdeleţia 22q11], arc aortic întrerupt, defect septal ventricular, stenoză/atrezie de arteră pulmonară şi trunchi arterial comun.

Dismorfia cranio-facială nu este totdeauna evidentă la sugari şi devine mai pronunţată o dată cu creşterea vârstei: microcefalie, faţă lungă, nas lung şi proeminent, retrognatism.

Anomaliile palatului sunt frecvente (60-85%) dar severitatea este variabilă de la despicătură palatină completă până la insuficienţă velofaringiană, ce determină dificultăţi de înghiţire şi vorbire nasonată. 

Anomalii  endocrine şi imunologice. Hipocalcemia (scăderea nivelului calciului în sânge) neonatală (manifestă prin convulsii, tremor, rigiditate) este deseori cel mai precoce şi unicul semn la sugar în formele uşoare de boală. Aplazia timusului (absenţa dezvoltării timusului) ce favorizează susceptibilitate crescută la infecţii grave, uneori letale, este specifică formelor grave de boală. În formele medii şi uşoare, timusul există, dar este slab dezvoltat (hipoplazie) ceea ce induce o sensibilitate crescută la infecţii bacteriene.

Dezvoltarea psihomotorie şi mai ales întârzierea dezvoltării limbajului sunt constante în sindormul velo-cardio-facial. Retardul mintal  (uşor sau moderat) este prezent la 40% din pacienţi. În majoritatea cazurilor există dificultăţi şcolare importante. De asemenea, pot exista variate forme de tulburări de comportament.

Diagnosticul citogenetic. Analiza cromosomică clasică (cariotipul) confirmă suspiciune clinică în circa 10-15% din cazuri. Metoda de elecţie pentru confirmarea diagnosticului este testul FISH, ce foloseşte sonde fluorescente specifice regiunii 22q11. Identificarea microdeleţiei la un pacient impune testarea moleculară şi a părinţilor, deoarece în 10-15% din cazuri microdeleţia este prezentă la unul din aceştia, dar părintele respectiv are doar semne minore de boală în contextul manifestărilor variabile ale afecţiunii.

Evoluţie şi pronostic. În primul an de viaţă există un risc crescut de deces, generat de malformaţiile cardiace sau deficitele imune severe. Dezvoltarea intelectuală este perturbată, existând retard mental uşor şi dificultăţi de învăţare. În absenţa, anomaliilor congenitale de cord şi a anomaliilor de timus, speranţa de viaţă este relativ normală. Fertilitatea nu este afectată, dar pacienţii au un risc de 50% de a transmite anomalia cromosomică la copii.

Sfatul genetic. Riscul de recurenţă este nesemnificativ în microdeleţiile de novo ; în schimb prezenţa deleţiei la unul din părinţi face ca riscul de recurenţă să fie de 50%.

Screening şi diagnostic prenatal.

La cuplurile cu istoric familial negativ, identificarea prenatală a bolii este posibilă prin examinare ecografică dublată de diagnostic cromosomic prenatal. Principalul semnal ecografic de alarmă este identificarea unei anomalii congenitale de cord, neînsoţită de alte modificări ecografice. În contextul depistării unei tetralogii Fallot sau a unor anomalii congenitale complexe de cord se impune recoltarea de celule fetale, prin puncţie de vilozităţi corionice sau amniocenteză şi efectuarea analizei cromosomice clasice (cariotip) şi a testării prin metoda FISH, utilizând sonde specifice regiunii 22q11.

În cazul prezenţei anomaliei cromosomice la unul din membrii cuplului parental se impune obligatoriu examinarea ecografică detaliată a cordului şi testarea prenatală prin metoda FISH, utilizând sonde specifice regiunii 22q11.

Prof.dr. Eusebiu Vlad Gorduza